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噁唑菌酮的市場及趨勢評析(二)

發布時間:2019-12-16 8:48:16 來源:《農藥市場信息》傳媒 作者:秦恩昊(上海農馳寶網絡科技有限公司)

三、 潛在市場登記方案簡析

1. 全球登記情況概述

目前噁唑菌酮原藥主要的登記區域為:歐盟、美國、巴西、非洲國家。主要的制劑登記,除了上述國家之外,重要的國家還有東盟國家(主要為馬來西亞、菲律賓、泰國、印度尼西亞)、日本。這些國家的噁唑菌酮產品必須以制劑的形式進行登記。

2. 原藥登記情況分析

由于噁唑菌酮專利已經過期,所以為仿制企業進行原藥登記敞開了大門。從原藥登記的技術層面,仿制企業需要關注兩個重要問題:

(1) 原藥的等同性問題:

由于目前除了杜邦登記的原藥之外,沒有其他的原藥參考來源,所以對仿制企業來說,獲得參考等同性雜質組成的可能性極小。

基于杜邦提交的雜質組成和生產工藝解釋,不存在具有顯著毒性的雜質。

同時,基于FAO/WHO的毒性評估情況,噁唑菌酮在代謝過程中也不產生任何具有顯著毒理學意義的雜質,這對仿制企業進行登記是有利的。

對于仿制企業而言,以上結論意味著即便有若干雜質無法與杜邦原藥等同,通過工藝路線的解釋,以及對不同雜質的QSAR分析,只要仿制企業的雜質結構與噁唑菌酮代謝產物的結構差異不大,依然可以滿足歐盟的原藥評估條件,獲得登記。

對于美國、巴西、阿根廷等國家,情況是類似的。

目前,歐盟登記噁唑菌酮原藥最低含量為96%,美國EPA登記的原藥含量為97.8%,巴西登記原藥最低含量為97.6%,印度登記原藥最低含量為96%。中國企業若希望通過等同性登記,原藥平均含量應達到97.8%(考慮批次含量差異導致的標準偏差)。以目前國內登記的含量而言,應當對企業沒有瓶頸。

另外,根據目前收集的登記信息,噁唑菌酮原藥登記為50:50外消旋體,也沒有觀察到杜邦公司有登記S-旋光異構體的計劃,同時也沒有查詢到杜邦有合成S體的專利,仿制企業登記噁唑菌酮,不會遇到類似茚蟲威一樣的異構體含量與選擇問題。

(2) 數據補償問題:

對于歐盟而言,上一輪評審完成于2015年,預計在2019年相關數據保護期到期,國內仿制企業可以登記等同原藥(但是在俄羅斯和烏克蘭,目前沒有相關的限制)。

對于巴西而言,由于登記數據的保護期為5年,目前仿制企業如果通過等同性登記,一般可以直接引用杜邦登記數據,無需額外投資(杜邦提交的登記資料為2004年,目前已過期。)。

對于美國而言,由于目前杜邦公司依然是唯一的登記持有人,且數據保護期為15年(杜邦提交的登記數據有效期,最早的資料自2003年開始計算),如果仿制企業需要登記,需要進行數據補償,預計金額將在120萬~200萬 USD左右。

3. 制劑登記情況分析

表7列舉了部分國家噁唑菌酮產品的制劑登記情況。

值得關注的是,近年來,杜邦并沒有推出新的噁唑菌酮組合劑型,尤其與甲氧基丙烯酸酯類和SDHI類殺菌劑的組合并沒有出現。對于中國企業來說,除了關注上述劑型之外,還需要特別關注噁唑菌酮與傳統殺菌劑的混配劑型的研發工作,通過組合效應降低用藥成本,便于搶占市場,也便于繞開杜邦的潛在制劑專利。尤其是類似于拉美、東盟、東非這類目前價格較為敏感的市場區域。

4. 登記市場與登記模式的選擇

根據第二部分市場情況的介紹,以及上文對原藥及制劑登記情況的分析,噁唑菌酮的登記市場可以通過以下方案加以布局:

(1) 原藥登記

中國企業應當根據原藥生產情況,自行生成原藥相關的GLP數據,在歐盟、美國、巴西和東盟地區嘗試登記噁唑菌酮原藥。

在歐盟市場,企業可以嘗試通過代理提交的模式進行登記,將原藥企業加入到歐盟原藥的核準來源中;在美國和巴西登記,都需要由當地公司持有,且原藥數據審核標準類似,建議企業通過當地在殺菌劑,尤其是葡萄、馬鈴薯、蔬菜水果上實力較強的企業進行登記合作。

由于噁唑菌酮在全球市場大都是以混配制劑的形式進行銷售和推廣的,因而國內企業在原藥登記過程中,需要特別注意觀察霜脲氰、氟硅唑、代森錳鋅、乙磷鋁活性成分在歐盟、美國、巴西、東盟的登記核準情況。

如果上述成分,國內企業在歐盟、美國、巴西、東盟持有登記,則噁唑菌酮企業可以考慮通過混配制劑的形式進行后續登記,否則,即便國內企業在歐盟、美國、巴西、東盟獲得原藥登記,也會因為無法找到合規的混配活性成分,而無法對噁唑菌酮進行推廣。

(2) 制劑登記

目前企業在海外登記中首選的劑型依然是杜邦目前投放成功的劑型,主要有:

① 噁唑菌酮22.5%+霜脲氰30% WG (Equation Pro)

② 噁唑菌酮100g/L +氟硅唑 106.7g/L EC (Charisma)

③ 噁唑菌酮6.25%+代森錳鋅 62.5% WG (Midas)

④ 噁唑菌酮4%+三乙膦酸鋁 60% WG (Impresario)

⑤ 噁唑菌酮25% WDG (Tanos)

其他制劑劑型,尤其是混配劑型的選擇,首先需要考慮的是是否侵犯杜邦的相關專利情況,以及另外一個活性成分在特定作物的既有銷售占有率情況。

在制劑登記的國別上,建議企業考慮以下市場和目標作物。

歐盟(中歐、南歐兩個區域):馬鈴薯、油菜、向日葵;

美國和加拿大:馬鈴薯;

巴西、阿根廷以及其他拉美國家:馬鈴薯、蔬菜;

東盟地區:其他蔬菜水果。

對于日本,由于登記評審要求的限制,以及當地企業的保護情況,國內企業極難獲得制劑登記,不建議中國企業參與,但是可以考慮作為日本企業的制劑原藥來源,支持日本企業進行登記,直接出口原藥。

5. 登記數據生成情況與相關費用

綜合考慮歐盟、美國、巴西、東盟地區等目標登記國家的數據差異性,以及歐洲與拉美GLP實驗室的費用和相關經驗情況,筆者認為,在歐盟或巴西實驗室生成相關數據,對企業來說,較易綜合滿足各大市場的登記情況。

數據生成所需要關注的要點:

(1) 巴西的原藥登記要求和基礎制劑登記數據要求,是四個市場中相對最為復雜的,在數據生成中需要特別溝通。

(2) 關注雜質毒性評估QSAR的需要,這一點歐盟實驗室會較為熟悉操作流程。

(3)由于巴西當地對樣品品管與進口以及樣品有效期的嚴格要求,其他國家實驗室所提供的報告較難通過登記評審,一旦需要修改,將會非常麻煩。若在歐盟實驗室進行試驗,需要將樣品的保質期標為3年,以便后續補充實驗的需要。

根據上述的登記布局情況,企業需要為噁唑菌酮原藥和制劑生成下列GLP數據,其項目費用情況大致如下(以Bioagri目前2018年度的價格情況為參照):

噁唑菌酮原藥:包含全分析、6項急性毒性報告、致突變性報告、理化性質報告(理化報告包括美國登記的全套13個項目),總價格約為91000USD。

噁唑菌酮制劑(一種單劑或混劑):包含理化性質、6項急性毒性報告、致突變性報告、環境毒性報告,總價格約為71000USD。

若在歐盟實驗室,如英國Harlan,法國Anadiag,意大利ChemService進行試驗,一般價格需要上浮25%~30%。

以上數據,可以滿足歐盟、美國、巴西、東歐、日本(原藥來源)的原藥登記要求,以及美國、巴西、東盟地區的制劑登記要求。

其余目標國家特異性數據都需要在本地生成,如歐盟地區所需要的制劑藥效和安全性數據,建議根據項目由目標國家的合作伙伴投資完成。

6. 其他需要注意的登記問題

國內企業在進行登記過程中,除了上述的問題之外,可以特別關注以下方面的問題:

(1) 專利問題。杜邦的噁唑菌酮原藥生產在美國完成,同時為噁唑菌酮原藥生產工藝構建了一定的專利體系,國內企業在提交登記申請時,需要特別注意,盡量繞開原藥生產工藝專利。

(2)關注混配活性成分的注冊情況。在啟動噁唑菌酮原藥登記之前,需充分考慮相應混配成分,如霜脲氰原藥的登記情況;尋求登記企業的原藥授權,方能順利投放相應的制劑;從目前的情況看,投放噁唑菌酮單劑較為困難。

(3) BPR注冊(生物殺滅劑):由于噁唑菌酮在非農藥領域的銷售額超過2000萬USD,國內企業可以適當關注歐盟BPR注冊情況和其他國家在涂料等領域的使用情況,拓展噁唑菌酮在農藥應用領域之外的銷售。

四、 合成技術與相關中間體情況

噁唑菌酮的核心中間體為2-(4-苯氧基苯基)乳酸乙酯。獲得此中間體后,與固體光氣或羰基二咪唑(CDI)、苯肼一鍋法即可合成噁唑菌酮,國內企業大多利用此方法進行生產。

而2-(4-苯氧基苯基)乳酸乙酯一般以二苯醚為起始原料,首先進行溴化反應、然后通過格式反應合成2-(4-苯氧基苯基)乳酸乙酯。

大致流程圖見圖1。

五、 未來市場預測

1. 市場預測

歐盟地區,考慮噁唑菌酮在特定作物上的優勢,如果能夠順利與當地企業合作,引入與杜邦類似的制劑產品,以目前的價格情況,仿制企業有很大的利潤空間。特別是,如果能夠獲得與主流活性成分的混配登記,借助主流成分既有的市場占有率,引入噁唑菌酮銷售會較為便捷。

東歐地區,如果能夠通過仿制制劑打開杜邦目前的壟斷,對國內企業利用當地噁唑菌酮的市場優勢,推進當地銷售有巨大意義。由于俄羅斯、烏克蘭當地經銷企業實力很強,建議國內企業尋求與當地企業的合作登記與銷售。

在美洲地區,目前杜邦公司除了巴西和美國外沒有特別的推廣活動,比較有利于國內企業投放噁唑菌酮相關制劑,但是由于噁唑菌酮作物分散的特點,國內企業需要在投放之前,對作物適用性做充分的研究。

在亞洲地區,噁唑菌酮在蔬菜、水果上有較好的適用性,新的增長點預計將來自于新興東盟地區在蔬菜水果上登記帶來用藥的增長。

在中國市場,由于杜邦的制劑專利限制,推廣同類制劑有難度,但是可以通過推廣與其他活性成分的混配制劑(如杜邦目前未登記與乙磷鋁、銅制劑等藥劑的混配),從而打開中國區域的銷售。

2. 作物預測

馬鈴薯 歐盟地區馬鈴薯種植量不會在未來發生較大的波動,但隨著仿制噁唑菌酮制劑的導入,將搶占杜邦品牌產品在馬鈴薯作物處理面積上的份額,預期將有一定增長。

葡萄 根據第二部分數據顯示,各大葡萄種植國家,使用噁唑菌酮處理的葡萄種植面積都較低,由于歐盟地區葡萄用藥有非常嚴格的程序和殘留要求,種植園很少輕易更換殺菌劑品種,因此在既有國家,葡萄上噁唑菌酮用量的增長將比較有限,依賴于保護產品Curzate的銷售表現。

蔬菜及其他水果 這個作物板塊是噁唑菌酮最有希望產生突破的領域,但是在進入之前,需要充分通過田試驗證制劑產品在防治各類疫病病害中的藥效。相對來說,東盟、拉美是較為有希望成功導入仿制產品的區域。

根據, PhilipsMcDoughall公司的預測數據,噁唑菌酮2008-2013年的五年平均增長率都很小,基本保持穩定在65000000USD的水平上,其最主要的原因是杜邦在各個市場沒有采取激進的推廣策略,此外還有一個原因就是噁唑菌酮作為杜邦傳統殺菌劑的補充產品。

對于國內企業而言,由于代森錳鋅、霜脲氰在全球都是分布極廣的產品,如果能夠對市場加以分析,將噁唑菌酮導入市場作為傳統殺菌劑的補充,對于仿制企業應當是一個較好的推廣策略。

六、 結論及建議

1. 針對對歐盟、美國、巴西、東盟等4個最主要的市場區域進行調研,尋找合適的合作企業,啟動產品投放規劃,確定混配活性成分、劑型、作物和相應的合作模式,特別對于混配成分的登記情況要關注。

2. 企業需要針對全球噁唑菌酮的登記選擇和規劃,啟動GLP數據生成計劃,考慮數據在各個地區的通用性,建議選擇巴西或歐盟實驗室進行數據報告的生成。

3. 考察東盟地區,如泰國、馬來西亞、印尼等主要國家水果、經濟蔬菜上卵菌綱病害和疫病病害的暴發情況,利用當地登記便捷的有利條件,投放噁唑菌酮制劑產品。特別是可以考慮與當地企業合作,通過當地企業加工混配劑型,國內企業提供原藥支持,以便降低在各種作物上進行大規模推廣的風險和成本投入。


編輯人員:高榮萍

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